El dengue es la infección viral transmitida por mosquito más importante del mundo. Desde el 2003 y hasta el 2013 el número de casos reportados por la Organización Panamericana para la Salud se han incrementado cinco veces y se considera que una tercera parte de la población mundial vive en áreas con riesgo de infección. Debido a esto, diversos laboratorios de investigación y compañías farmacéuticas dedican esfuerzos importantes para desarrollar una vacuna eficaz contra la enfermedad. Recientemente se aprobó la comercialización en nuestro país de uno de los candidatos de vacuna que está en una fase adelantada de evaluación. En este artículo describimos las ventajas y desventajas de su utilización en México.
El dengue es causado por el virus del dengue, al cual nos referiremos en este artículo como DENV, del cual existen cuatro virus relacionados, conocidos como serotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4. La infección con cualquiera de los cuatro serotipos del DENV puede ser asintomática, lo cual ocurre en el 80% de las personas infectadas, o bien causar dos cuadros clínicos, conocidos como dengue (la versión leve de la enfermedad) y dengue severo. En 2015 se reportaron en México un total de 26,665 casos confirmados por laboratorio, de los cuales 5,464 fueron de dengue severo y 21,201 de dengue. Se reportaron también 42 defunciones derivadas de este padecimiento. Los casos de dengue severo son más fáciles de registrar porque usualmente requieren de hospitalización, lo que no sucede con los casos de dengue por lo que es de esperarse que estos últimos sean mucho más frecuentes de lo que se reporta.
Lo síntomas de la enfermedad aparecen entre cinco y ocho días después de la infección y los más comunes son fiebre de más de 38oC, dolor de cabeza, dolor retroocular y dolor en articulaciones. En algunos casos los pacientes pueden presentar signos que deben alertar contra posibles complicaciones, como sangrado o pequeñas manchas en la piel de color rojo brillante, llamadas petequias, que aparecen como consecuencia de pequeñas hemorragias. A diferencia del dengue, el dengue severo se caracteriza por la salida de plasma (fracción líquida de la sangre) del torrente sanguíneo hacia los tejidos, lo que provoca una baja en la presión arterial que puede ser tan extrema que cause una falla severa en el funcionamiento de diversos órganos por la falta de llegada de oxígeno y nutrientes a los mismos, lo que puede ocasionar la muerte.
Patogénesis de la infección
A pesar de que diversos estudios apuntan a que la aparición del dengue severo se debe a múltiples factores, existen evidencias claras que demuestran que el factor de riesgo más importante para el dengue severo es una segunda infección con DENV, pero con un serotipo diferente al que causó la primera infección. Este hecho se explica a través del mecanismo de facilitación de la infección mediada por anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés: Antibody Dependent Enhancement). Para entender esto es necesario mencionar que los serotipos de DENV están estrechamente relacionados, pero son diferentes entre sí, por lo que no existe protección cruzada de largo plazo entre ellos. Es decir, durante la infección con un serotipo dado de DENV, digamos DENV-1 se induce en el humano la formación de anticuerpos protectores específicos que van dirigidos contra el serotipo DENV-1, y que protegen a la persona de por vida contra una segunda infección por DENV-1, pero no contra DENV-2, DENV-3 o DENV-4. Por otro lado, durante la primera infección también se inducen anticuerpos que pueden reconocer a los cuatro serotipos de DENV, conocidos como anticuerpos heterotípicos. Estos anticuerpos heterotípicos pueden proteger a la persona contra los 4 serotipos de DENV pero sólo si se encuentran en niveles altos en la sangre, lo que ocurre sólo en el corto plazo. Así, al paso de unos meses los niveles de anticuerpos heterotípicos disminuyen a tal grado que ya no son protectores, y entonces, si el individuo se infecta por segunda vez con un DENV de serotipo diferente al que lo infectó primero, (en nuestro ejemplo DENV-2, DENV-3 o DENV-4), los anticuerpos heterotípicos que generó ya no lo van a proteger. Peor aun, como existen en cantidades muy bajas, ahora los anticuerpos heterotípicos van a favorecer la entrada del virus a las células blanco en el organismo, es decir a los macrófagos y las células dendríticas (Ver Figura 1). A través de este mecanismo (la facilitación mediada por anticuerpos o ADE) las células se infectan más eficientemente, lo que aumenta no sólo la cantidad de células infectadas, sino la producción de virus en cada célula que se infecta. Aunado a lo anterior, las células infectadas liberan a la sangre una gran cantidad de sustancias conocidas como citocinas proinflamatorias, lo que conlleva al incremento de la permeabilidad vascular y por lo tanto a la salida de plasma de los vasos sanguíneos con las consecuencias antes mencionadas.
La vacuna
Debido a los mecanismos de patogénesis del DENV, cualquier vacuna contra el dengue debe inducir la formación de anticuerpos protectores específicos contra cada uno de los cuatro serotipos de DENV los mismos niveles y, por lo que mencionamos anteriormente, estos niveles tienen que ser altos y mantenerse así durante mucho tiempo para evitar que se presente la ADE.
Con esta idea diversos grupos de investigación han generado los distintos candidatos de vacuna para dengue. Hasta ahora, la única vacuna en fase 3 de evaluación, esto es, que se ha probado ya su eficacia para protección contra la enfermedad, y que ha sido aprobada para su venta en México, Filipinas y Brasil, es la de la compañía Sanofi-Pasteur. Esta es una vacuna tetravalente (dirigida contra los cuatro serotipos del virus) basada en virus atenuados recombinantes, esto es, atenuados por que los virus infectan a la persona vacunada pero no causan la enfermedad, y recombinantes, por que son preparados por modificación genética de la vacuna contra fiebre amarilla llamada 17D. Durante los estudios iniciales, en fase 1 y 2, esta vacuna demostró ser inocua y bien tolerada por los individuos vacunados y también mostró ser buena inductora de anticuerpos protectores específicos contra los cuatro serotipos de DENV, de acuerdo con estudios en laboratorio llevados a cabo con células de riñon de mono. Con este antecedente se realizaron los estudios de protección en humanos.
Prueba de la vacuna en Asia
Si bien, en los estudios en fase 1 y 2 se observó que el 100% de los individuos vacunados eran capaces de generar altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos de DENV (se conocen así porque neutralizan, esto es, bloquéan la infección del virus en un ensayo en el laboratorio), en un estudio de protección contra la enfermedad en Asia no se observó la protección esperada. En ese estudio participaron 4002 niños entre 4 y 11 años de edad de una pequeña provincia de Tailandia. Se vacunaron 2669 niños y se mantuvieron como control a 1333 infantes. Durante el estudio y posterior a la vacunación se confirmaron 134 casos de dengue encontrándose una eficacia de protección de 30.2%, es decir que el número de enfermos en el grupo vacunado se redujo en un 30.2% con respecto al grupo control, no vacunado. Sin embargo, se observaron diversos niveles de protección para los diferentes serotipos. La vacuna protegió el 61%, 3.5%, 81.9 y 90% contra los serotipos 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Uno de los hechos más sorprendentes fue la practicamente nula protección de la vacuna contra DENV-2 (ref. 1). Curiosamente en el ensayo de laboratorio realizado con células de riñon de mono, los anticuerpos provenientes de los individuos vacunados si fueron capaces de neutralizar eficazmente la infección con DENV-2. Este hecho hizo ver la falta de correlación que existe entre las pruebas de neutralización en células de riñon de mono en el laboratorio y la protección real de pacientes contra la enfermedad, sobre todo contra DENV-2.
Prueba de la vacuna en Latinoamérica
Ante esta perspectiva se realizó un estudio de fase 3 en varios países de Latinoamérica. Un total de 20,869 niños sanos recibieron la vacuna o bien un placebo. Un aspecto importante de resaltar en este estudio es que al inicio del mismo 4 de cada 5 niños vacunados (79.4%) tenían ya anticuerpos contra uno o más serotipos de DENV, esto es, que ya habían sido infectados de manera natural por el virus. El análisis de los resultados de este estudio mostró que la vacuna tuvo una eficacia contra los cuatro serotipos de 64.7%, con eficacias de 50.3% para DENV1, 42.3% para DENV2, 74.0% para DENV3 y 77.7% para DENV4. Además, se confirmó que la eficacia contra la hospitalización por DENV era del 80.3%. Los resultados de este estudio fueron mucho más alentadores que el llevado a cabo en Asia, sin embargo, al analizar la eficacia por país, se vio que en México la protección fue la más baja de todo Latinoamérica con tan solo el 31.3%, mientras que para Brasil la eficacia reportada fue de 77.5% (ref. 2). Los datos de vigilancia epidemiológica de México durante los últimos 15 años muestran que los serotipos 1 y 2 representan consistentemente alrededor del 90% de los DENV identificados en individuos sintomáticos (Figura 2). Esta observación, junto con el hallazgo de que los índices de protección contra los serotipos DENV-1 y DENV-2 fueron los más bajos en el estudio realizado (50.3% y 42.3%, respectivamente) generan la interrogante de cuál será el nivel de eficacia de la vacuna en la población mexicana.
Por otro lado, es de llamar la atención que, aunque la vacuna fue capaz de inducir anticuerpos neutralizantes en todos los niños vacunados, la protección contra la enfermedad sólo fue considerable en los individuos vacunados seropositivos, esto es, que ya habían sido infectados por DENV previo a la administración de la vacuna (83.7%). La protección que se observó en aquellos niños no infectados previamente de manera natural fue muy reducida (43.2%). El otro hecho relevante observado es que la protección entre los distintos países fue diferente y esto puede deberse a diferencias genéticas entre individuos de distintos países o diferencias entre los virus que circulan en cada región.
Conclusiones de las pruebas realizadas
Durante el seguimiento de los individuos vacunados en Asia y América se documentó un inexplicable aumento en la incidencia de hospitalización por dengue en niños menores de 9 años en el tercer año después de iniciar el protocolo de vacunación (tres inmunizaciones separadas por 6 meses cada una) (ref. 3). Esta observación, junto con lo mencionado anteriormente, hizo que se considerara que la población blanco para la vacunación fueran individuos seropositivos, esto es previamente infectados de manera natural, y mayores de 9 años.
Si bien la vacuna muestra una protección media, lo verdaderamente atractivo de ella está en la protección del 80% que ofrece contra las formas graves de la enfermedad y este hecho sería suficiente para justificar su aplicación. Sin embargo, las respuestas inexplicables que se presentaron en el año 3 de los niños vacunados menores de 9 años obliga a ser precavidos con su aplicación hasta no tener un seguimiento por más tiempo de los individuos que recibieron la vacuna.
Infecciones secuenciales con los virus de dengue y Zika
En los últimos meses ha ocurrido una rápida distribución del virus de Zika en el continente americano. Esto ha generado la alarma debido a la posible asociación de las infecciones del virus de Zika con malformaciones congénitas, incluida la microcefalia, y manifestaciones neurológicas como el síndrome de Guillain-Barré, que puede conducir a debilidad muscular y en casos extremos parálisis (Ver: Virus Zika, la nueva amenaza: http://www.acmor.org.mx/?q=content/virus-zika-la-nueva-amenaza )
El virus de Zika es parecido al DENV y ambos pertenecen a la misma familia. Se ha reportado que algunos de los anticuerpos inducidos en una infección por dengue pueden reaccionar con el virus de Zika, aunque no protejan contra su infección. En este escenario, ¿existe la posibilidad de que los anticuerpos contra DENV generados en una infección natural, o bien como resultado de la vacunación, pudieran facilitar la infección por Zika a través del mecanismo de ADE? No hay ningún reporte al respecto, pero esto es algo que tendrá que analizarse con cuidado y darle seguimiento, considerando la alta prevalencia de dengue en nuestro país y la reciente autorización para su uso en México de la vacuna contra dengue.
Rosa M. Del Ángel
Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular
CINVESTAV-IPN
