Un grupo de investigación del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC (España), ha diseñado un modelo celular que reproduce las condiciones observadas en células musculares procedentes de pacientes que sufren la miopatía distal de Welander (MDW).

La MDW es una distrofia muscular autosómica dominante con un inicio tardío (40-60 años) que se caracteriza por debilidad y atrofia de inicio en las manos y los pies. Se considera una enfermedad rara ya que se encuentra restringida principalmente a áreas geográficas alrededor del mar Báltico.

El modelo, publicado en la revista de la Sociedad Americana de Microbiología, Molecular and Cellular Biology, demuestra que uno de los detonantes de la enfermedad se relaciona con la dinámica de formación y desaparición de unas estructuras que se conocen como ‘gránulos de estrés’, junto con el daño oxidativo asociado a la disfunción mitocondrial y al envejecimiento.

“El modelo reproduce el comportamiento observado en las células de los pacientes de Welander, poniendo de manifiesto que es la dinámica de formación, montaje y desmontaje de los gránulos de estrés asociados a la mutación de la proteína TIA1 la que se encuentra alterada, desencadenando fenómenos exacerbados de autofagia”, afirma el director del estudio, José María Izquierdo Juárez.

La palabra estrés nunca ha tenido buena prensa. Sin embargo, si vamos de paseo por la Sierra de Gredos y nos encontramos, por ejemplo, un lobo, el estrés asociado al sentimiento de ansiedad será una reacción fisiológica que estimulará un comportamiento de prevención para evitar el peligro y salvar nuestra vida. Es decir, en circunstancias en las que la vida se ve amenazada, existe un mecanismo fisiológico de estrés a gran escala (la suma de la respuesta hormonal más el sistema nervioso simpático) que nos prepara para una reacción de lucha, huida o inmovilización para salvaguardar la vida.

El estrés es por tanto un proceso natural y útil que, en principio, nos ayuda a evitar un peligro real, aumentando nuestras posibilidades de sobrevivir cuando surgen situaciones de peligro.

Esto también ocurre en las unidades vitales más pequeñas. Cuando una célula se estresa, reacciona al estímulo estresante deteniendo su ciclo vital y entrando en una especie de letargo biológico (su actividad se ralentiza). En muchos tipos celulares aparecen también, en cuestión de minutos, gránulos de estrés. Estos son estructuras transitorias, dinámicas y no membranosas, fácilmente visibles bajo un microscopio óptico.

Los gránulos de estrés son agregados de proteínas y ARNs, una especie de ovillos con apariencia de gotas, de tamaño cambiante y con propiedades de hidrogel, que se ensamblan y fusionan en respuesta a distintos tipos de estímulos estresantes: cambios oxidativos, exceso de calor, presión osmótica, exposición a luz ultravioleta, etc.

Estos gránulos actúan como sitios de almacenamiento transitorio para algunas proteínas y algunos ARNs que no se transforman en proteínas hasta que las condiciones estresantes desaparecen. Por tanto, son una respuesta de supervivencia que dota a las células de una oportunidad para hacer frente adecuadamente al estímulo estresante, con el fin de evitar daños deletéreos permanentes que podrían ser transmitidos a las siguientes generaciones celulares.

No obstante, si estos agregados no se desmontan o eliminan adecuadamente transcurrido un tiempo tras el estímulo (entre 3-6 horas), causan toxicidad en las células, promoviendo en el peor de los casos su muerte.
Dado que se encuentran asociados a distintos tipos de enfermedades –neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de la neurona motora; musculares, como las miopatías; cardiovasculares, como las cardiopatías, e incluso cáncer–, algunos investigadores trabajan para comprender los detalles moleculares y celulares que gobiernan la génesis y el destino de estos gránulos.

Se sabe que existen mutaciones ligadas a genes humanos específicos, cuyos productos proteicos modificados podrían ser los responsables de las anomalías detectadas en las dinámicas de estas estructuras transitorias, y un paso clave en el desarrollo y la evolución negativa de las patologías asociadas. Es el caso de la miopatía distal de Welander.

La miopatía distal de Welander se ha asociado a una mutación puntual en un gen conocido como el antígeno intracelular de tipo 1 de células T (cuyo acrónimo es TIA1). La mutación cambia una guanina (G) por una adenina (A), provocando que un residuo de glutámico (E) se convierta en una lisina (K).

TIA1 es una proteína de unión al ARN implicada en el control de diferentes aspectos reguladores de la expresión del genoma humano, así como de sus productos, bien en forma de ARNs o proteínas. Así, los individuos homocigotos, es decir, los que llevan la mutación en las dos copias del gen de marras, muestran un inicio más temprano de la enfermedad con una progresión más rápida de la misma, lo que conlleva que estos pacientes terminen en una silla de ruedas antes de los 50 años.

El grupo que dirige José María Izquierdo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa encamina sus esfuerzos hacia la identificación de todos los componentes moleculares que forman parte de los gránulos de estrés en condiciones normales y patológicas.

“Una vez logremos identificar estos, el paso siguiente será probar la hipótesis de si la reducción, modificación y/o reprogramación de la composición de los gránulos de estrés patológicos sería capaz de revertir las dinámicas anómalas y las consecuencias celulares deletéreas asociadas a la enfermedad de Welander”, afirma el investigador. “Quizás así logremos abrir la posibilidad de usar estas dianas específicas con una finalidad terapéutica”, concluye.

En Suecia y Finlandia, la incidencia de la miopatía distal de Welander se estima en 1/10.000 habitantes. La enfermedad parece ser más frecuente en la región medio-oriental de Suecia, con una incidencia de hasta 1/100, aunque también se conocen casos en el Reino Unido. Si bien la progresión clínica de esta miopatía es benigna y la esperanza de vida no se encuentra comprometida, las personas afectadas pierden las habilidades motoras de las manos y las piernas. (Fuente: UAM)